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    肝硬化相關并發癥:利福昔明的療效及應用 | 研究進展
    來源:醫脈通   發布者:張小圈   日期:2018-07-20   今日/總瀏覽:16/21632

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    導讀:肝硬化患者往往死于其并發癥,上消化道出血為肝硬化最常見的并發癥,而肝性腦病(HE)是肝硬化最常見的死亡原因。肝移植是根治肝硬化的唯一方法,且目前技術較為成熟,然而由于肝臟供體短缺、花費高、部分地區未能開展等諸多因素,大部分患者無法接受肝移植治療。因此對于肝硬化患者,主要在于早期發現和延緩病程進展。

    利福昔明對革蘭陽性和革蘭陰性需氧及厭氧腸道細菌均有高度抗菌活性,且不易誘導耐藥菌株的產生,在旅行者腹瀉、功能性腹脹、小腸細菌過度繁殖、腸易激綜合征、憩室炎等胃腸道疾病的治療以及肝性腦病的預防中是有效的。近年來隨著對肝硬化腸道菌群及炎癥反應認識的不斷深入,利福昔明防治肝硬化并發癥的相關研究也越來越多并取得了重要進展。

    一、利福昔明在肝硬化相關并發癥應用中的療效評價

    1. 利福昔明在防治肝性腦病(HE)中的應用

    HE是肝衰竭或門體分流引起的嚴重中樞神經系統功能失調綜合征,可以分為:輕微肝性腦病(Minimal hepatic encephalopathy,MHE)和顯性肝性腦病(OHE),前者僅表現為認知功能輕微變化。而后者輕重不一的臨床癥狀如意識改變、定向力障礙和全身運動功能障礙(如撲翼樣震顫)。MHE可發生于30%~70%的肝硬化患者,盡管無臨床癥狀,但是對其生活質量和日常功能可產生不利影響。OHE可發生于30%~45%的肝硬化患者并成為患者住院的重要原因。糾正誘因(感染、胃腸道出血、脫水和電解質紊亂等)可改善HE的預后。但是,一些口服抗生素因其腎毒性、耳毒性及周圍神經損害等副作用并不推薦作為長期應用的藥物。

    在全球范圍內,利福昔明作為HE的研究或者治療手段已經有30余年。2005年美國食品藥品監督管理局批準利福昔明應用于HE的治療。既往研究表明,利福昔明可以顯著改善肝硬化合并MHE患者的認知能力和內毒素血癥,其改善HE癥狀的效果與雙糖(包括乳果糖和山梨醇)相當。利福昔明聯合乳果糖治療可提高急性OHE患者的逆轉率,顯著降低病死率并縮短住院時間,而且對HE分級和神經精神癥狀的改善見效更快、療效更強、作用更持久。但利福昔明在HE患者中的應用時機及劑量有待于進一步明確。

    2. 利福昔明在其他肝硬化并發癥中的應用

    盡管大多數利福昔明在肝硬化患者中應用的研究都著眼于HE,但也有一些研究評估了利福昔明對肝硬化其他并發癥的預防作用。

    長期應用利福昔明可以降低失代償期酒精相關性肝硬化患者門靜脈高壓并發癥如食管靜脈曲張破裂出血、自發性細菌性腹膜炎(SBP)和肝腎綜合征的發生率并能夠提高肝硬化患者的生存率,利福昔明治療是使食管靜脈曲張破裂出血、HE、SBP和肝腎綜合征發生風險降低的獨立因素。

    長期應用利福昔明(>90 d)還可以降低肝硬化患者急性腎損傷的發生率。盡管諾氟沙星通過一級預防SBP來提高進展期肝硬化患者的生存率,但由于喹諾酮類藥物所致耐藥菌感染風險較高,諾氟沙星并不推薦作為SBP的一級預防藥物。而利福昔明作為腸道局部作用的抗生素,在預防肝硬化腹水患者SBP的發生中可顯示出優越性。

    既往多項研究表明,利福昔明在降低肝硬化腹水患者SBP的發生率、病死率及不良事件的發生率方面均優于諾氟沙星。薈萃分析數據支持利福昔明應用于肝硬化患者SBP的一級和二級預防。

    中華醫學會肝病學分會2017年發布的《肝硬化腹水及相關并發癥的診療指南》推薦利福昔明作為預防SBP反復發生的藥物,該推薦意見的證據和強度等級為B,2(GRADE系統分級)。

    二、昔明防治肝硬化各種并發癥的潛在作用機制

    肝硬化可導致患者的腸道蠕動減慢,膽汁、抗體和溶菌酶的分泌減少,腸道黏膜屏障損傷等,直接和間接地導致腸道菌群失衡,而腸道菌群失衡可出現菌群的組成改變、菌群移位、細菌毒素產生增加等,使血液中的內毒素、炎性因子水平升高,反過來又可加快肝纖維化的進程,參與肝硬化各種并發癥的發生和發展。既往提出的假說認為,由于細菌、炎癥反應和氧化應激所致的腸源性毒素的積累(尤其是氨)導致了腦水腫的發生,這是發生HE的基礎;而且腸道菌群移位使患者的感染風險增加(例如SBP、膿毒血癥);內毒素及炎癥因子水平的升高,參與肝硬化患者高動力循環狀態的形成,可進一步加重門靜脈高壓,增加食管靜脈曲張破裂出血的風險。

    對腸易激綜合征的相關研究發現,利福昔明在體外能夠抑制大腸桿菌、糞腸球菌、金黃葡萄球菌、克雷伯桿菌、腸桿菌及非腸桿菌革蘭陰性菌的增長,并可增加乳酸桿菌的豐度,減少絲狀桿菌數量,考慮利福昔明可抑制致病菌的生長而并不影響正常菌群,進而可以調節腸道微生態。

    目前已經提出了很多機制來解釋利福昔明對HE的臨床療效以及其他肝硬化并發癥的潛在益處,包括改變腸道微生物成分組成、調整腸道微生物功能以及影響參與肝硬化并發癥發生的膽汁酸、炎癥因子和內毒素水平。

    動物實驗表明利福昔明通過減少腸道細菌的過度生長將血液及腦脊液中的氨濃度控制在正常水平,從而改善腦水腫和HE的癥狀。

    4周的利福昔明治療(1200 mg/d)可使肝硬化腹水患者的平均動脈壓升高并降低其心輸出量和外周血管阻力,提高腎小球濾過率和尿鈉水平,這可能與血清腎素、內毒素、IL-6和TNFα水平顯著降低有關,但也有研究得出了相反的結果,因此,利福昔明改善肝硬化患者的預后是否通過改變腸道菌群成分,從而抑制炎癥反應狀態、改善血流動力學狀態目前尚需進一步探索。

    三、福昔明在肝硬化患者應用中的安全性分析

    作為一種腸道非吸收性抗菌藥物,利福昔明的血藥濃度較低,全身性損害較小,具有較高的安全性。根據上市后的檢測結果,從1985年至2010年11月,臨床應用利福昔明治療的2600萬例患者中僅有425例不良反應事件報告,不良反應發生率低于1/60 000。其主要不良反應主要為惡心、嘔吐、腹脹和腹痛等消化道癥狀及蕁麻疹樣皮膚反應,一般癥狀都較輕,可自行消退,多數不需改變劑量或暫停治療。

    薈萃分析顯示,利福昔明較乳果糖及其他口服抗生素安全性更高。但也有報道稱,利福昔明可導致艱難梭菌感染率的增加并可導致細菌耐藥的發生,并建議在進一步安全性數據出現之前長期使用利福昔明時應當謹慎。

    四、總結

    利福昔明適用于多種肝硬化相關并發癥的治療和預防:


    (1)利福昔明在預防和治療HE中效果顯著,可以代替甚至優于傳統一線藥物乳果糖;

    (2)在預防肝硬化腹水患者SBP的發生中亦可發揮重要作用;

    (3)利福昔明還可以減低肝硬化失代償期患者門靜脈高壓相關并發癥的發生率并對長期預后及生存期產生有利影響。

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