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    PD-1/PD-L1抑制劑對轉移性非透明細胞腎癌展露抗瘤活性
    來源:醫脈通   發布者:張小圈   日期:2018-07-20   今日/總瀏覽:2/12269

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    轉移性非透明細胞腎細胞癌(nccRCC)由具有不同臨床和分子特征的異質性疾病組成。超過25%的RCC患者具有非透明細胞組織學特征,任何RCC亞型都可以看到肉瘤樣或橫紋肌樣分化,這種分化與不良預后相關。靶向藥物雖然對nccRCC的生存有一定的改善,但是nccRCC的存活率仍然很差。

    PD-1抑制劑已經在包括RCC在內的多種癌癥中顯示出不錯的療效,多個研究也已證實納武利尤單抗可明顯改善ccRCC患者的總生存期(OS),而且無論PD-L1是否表達,ccRCC患者都可從納武利尤單抗治療中獲益。

    本項研究將評估PD-1/PD-L1抑制劑在nccRCC中的功效并描述了一部分患者的分子基因型和PD-L1表達狀態,以探索可預測nccRCC對PD-1/ PD-L1抑制劑反應的生物標志物。

    研究方法

    研究共納入43例病理學確定為轉移性nccRCC患者或腫瘤標本中有> 20%的肉瘤樣和/或橫紋肌樣分化的ccRCC患者接受PD-1/PD-L1抑制劑治療。主要終點為由RECIST1.1確定的客觀緩解率(ORR),次要終點是治療失敗時間(TTF)和OS。

    主要研究結果

    1.ORR

    所有組別的整體ORR為19%,疾病穩定的比例為33%(表1)。

    不同組織學分型患者的ORR不同,腫瘤標本中有> 20%的肉瘤樣和/或橫紋肌樣分化的ccRCC患者的ORR為43%,乳頭狀RCC為29%,僅有1例易位RCC患者達到客觀緩解,沒有嫌色細胞RCC和未分類RCC患者達到客觀緩解。

    不同既往治療狀態患者的ORR也不同,與既往治療過的患者相比,初治患者的ORR更高(31% vs. 13%)。

    接受PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療患者的ORR為13%,其中乳頭狀RCC、腫瘤標本中有> 20%的肉瘤樣和/或橫紋肌樣分化的ccRCC、易位RCC患者的ORR分別為18%、50%和33%。

    接受PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療患者的TTF為4.6個月,其中乳頭狀RCC、嫌色細胞RCC、未分類RCC和腫瘤標本中有> 20%的肉瘤樣和/或橫紋肌樣分化的ccRCC患者的TTF分別為4個月、6個月、2.8個月和2.5個月。

    研究顯示,患者的中位OS為12.9個月,6個月OS率為77%,12個月OS率為64%。

    3.下一代測序技術分析

    該研究在44.2%的患者測得基因組數據,發現了BAP1(n=5,23.3%)和SETD2(n=3,15.8%)的復發性突變。此外,4名患者(21.1%)發現DNA修復基因畸變,包括BRCA2(n=1)、ATM(n=1)、FANCA(n=1)、FANCG(n=1)和POLQ(n =1)。但是,通過基因測序分析,未發現特定的基因組改變與臨床益處相關。

    4.PD-L1表達分析

    研究對8例患者進行PD-L1表達分析,腫瘤細胞上PD-L1表達陽性的3例患者中1例PR、2例SD。免疫細胞上PD-L1表達陽性的3例患者中2例SD、1例PD。發生疾病進展的患者未在腫瘤細胞上檢測出PD-L1表達。

    總之,這項多中心匯總分析顯示,在一些nccRCC患者中觀察到PD-1/PD-L1抑制劑的適度抗腫瘤活性,提供了對nccRCC和肉瘤樣/橫紋肌樣RCC患者臨床管理的深入了解,突出了PD-1/PD-L1抑制劑在患有不同RCC組織學的患者中的功效差異性。但是局限性還是有很多,比如這項研究是回顧性研究,患者群體存在異質性以及nccRCC組織學的頻譜較廣泛,未將不同的PD-1/ PD-L1抑制劑以及單藥或組合患者分開評估,使用了TTF而不是無進展生存期作為研究終點。所以,PD-1 / PD-L1抑制劑在這種異質性群體中的功效還需要更大型的前瞻性臨床試驗進一步研究。

     參考文獻:

    McKay RR, Bossé D, Xie W,et al. The Clinical Activity of PD-1/PD-L1 Inhibitors in Metastatic Non-Clear Cell Renal Cell Carcinoma. Cancer Immunol Res. 2018 Jul;6(7):758-765.

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